肖俊宇、謝曉亮團隊聯合發現針對新冠病毒突變株的強效全人源廣譜中和抗體組合

隨著新冠病毒在世界范圍內的盛行,突變株不斷涌現。世界衛生組織先后將4種突變株定義為“令人擔憂的突變株(Variant of Concern, VOC)”:B.1.1.7(Alpha)、B.1.351(Beta)、P.1(Gamma),以及B.1.617.2(Delta)。這些突變株的傳播給全球的抗疫工作帶來極大挑戰,篩選針對這些新型變異病毒的高活性中和抗體也迫在眉睫。

2021年8月25日,北京大學生命科學學院、北京未來基因診斷高精尖創新中心(ICG)、北大-清華生命科學聯合中心(CLS)肖俊宇研究員和謝曉亮教授課題組共同在Cell Research上發表題為“Structures of SARS-CoV-2 B.1.351 neutralizing antibodies provide insights into cocktail design against concerning variants”的研究論文。在前期研究中,謝曉亮團隊通過分析新冠長期康復者以及疫苗接種者對B.1.351突變株的免疫應答情況,發現了一組可以有效中和B.1.351 突變株的單克隆抗體(Cao et al., Cell Research 31:732-741, 2021)。本工作進一步分析了這些中和抗體的分子機制和配對情況。首先,通過假病毒中和實驗,發現BD-812和BD-836兩株抗體具有非常高的活性,對于B.1.351假病毒的中和均接近pM水平。高分辨單顆粒冷凍電鏡研究表明,BD-812和BD-836分別結合在B.1.351突變株刺突蛋白受體結合結構域(RBD)的左右兩肩,具有完全互不干擾的結合表位,且都能直接阻礙RBD與ACE2受體的結合。尤其重要的是,BD-812和BD-836與RBD的結合均不受Delta突變株中L452R和T478K兩處突變位點的影響,假病毒實驗也表明它們均可有效地對Delta突變株進行中和。

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圖1. 靶向新冠病毒B.1.351突變體中和抗體的分子機制

該工作還分析了其他抗體靶向B.1.351刺突蛋白的機制。BD-821和BD-771組合與上述BD-812/ BD-836的結合模式極為類似,也均對Delta突變株具有有效的中和活性;但與BD-812相比,BD-821在RBD上覆蓋的界面較小,解釋了其相對于BD-821較弱的中和活性。BD-813結合在RBD的背部,能直接阻斷與ACE2的結合,也保持了對Delta突變株的活性。BD-744、BD-667和BD-804則結合在RBD的“胸膛(chest)”上,與ACE2的結合表位沒有重疊,但這些抗體的表位都涉及Leu452位點,Delta突變株對它們產生了嚴重的逃逸。顯然,Delta突變株中出現的L452R突變將會使很多靶向這一區域的中和抗體失效。

總之,該研究系統分析了一系列靶向B.1.351刺突蛋白的全人源化中和抗體,并依據結構信息分析了其組合策略和對于Delta突變株的應答情況。特別值得一提的是,來自長期康復者的BD-812/BD-836抗體組合表現非常突出,對Alpha、Beta、Kappa、Delta等突變株均展示pM級別的活性,有望成為針對新冠病毒突變株的候選藥物分子。

肖俊宇、謝曉亮和北京大學生物醫學前沿創新中心(BIOPIC)曹云龍博士為本論文的共同通訊作者。北京大學生命科學學院杜碩、劉譜藍、張志瑩為該論文的共同第一作者。中國食品藥品檢定研究院王佑春、黃維金團隊為假病毒中和實驗提供了大力支持。該研究得到蛋白質與植物基因研究國家重點實驗室、國家重點研發計劃、國家自然科學基金委、北京大學生命科學學院啟東產業創新基金的支持。

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